1925年5月30日，上海学生两千余人在租界内散发传单，发表演说，抗议日本纱厂资本家镇压工人大罢工，却遭到英国巡捕逮捕。下午万余群众聚集到巡捕房门口，要求释放学生。英国巡捕竟开枪射击，当场打死13人，造成震惊中外的“五卅”惨案。
陶希圣参加了这次运动，他说：“民国八年（1919年），我在学生时期，参加了北京的‘五四’运动。十四年（1925年）我在自由职业者时期，遭遇了上海的‘五卅’事件。这两件事对我的学业、思想与生活都有重大影响。”
广博的阅读与丰富的人生阅历，让陶希圣的思想有了很大进步。很快，他在《独立评论》上提出了自己的“三自决”，即民族自决、国民自决、劳工自决。这个“三自决”均有所指，民族自决针对的是部分人推崇的国家主义；国民自决，即民主主义；劳工自决，反对的是“职业革命家”所提倡的工会运动。
陶希圣的“三自决”理论不仅在理论界引起重视，也在政界产生了一定的影响。当时，上海市党部认为“三自决”符合孙中山的三民主义，就劝说陶希圣加入国民党。
除了“三自决”理论，陶希圣又在《独立评论》上提出了他对当时中国社会的分析。陶希圣指出，中国封建制度已经衰亡，但封建势力犹存，社会结构并未改变，仍然是士大夫和农民两大阶级。
这两大理论成果的提出，预示着陶希圣已经在中国理论界有了一定的影响。
然而就在这时，陶希圣却因伤寒转肋膜炎，病势危急，家中却不名一文。陶希圣写信给湖北老家，希望寄点药费钱。信中说“与其等我死后，寄钱来买棺材，不如先寄点钱，救我的命”，其语气悲凉哀绝，足见陶希圣当时处境之难。
革命的**让陶希圣从久病困顿之中，站了起来。这时商务印书馆同事、《孤军》主编何公敢亲自登门，邀请陶希圣撰写时政文章，并介绍陶希圣加入孤军社。孤军社名气不大，但抱负却不小，他们自认为是国民党、共产党之外的又一个政团。
在孤军社，陶希圣认识了周佛海，并与之成为了好朋友。这位曾经是中共一大代表的周佛海，在戴季陶的推荐下，投入到了北伐军总司令蒋介石的怀抱，出任黄埔军校武汉分校（武汉中央军事政治学校）秘书长。
在周佛海的推荐下，1927年1月，武汉分校正式给陶希圣发来邀请函，请陶希圣担任军校政治教官。收到这封邀请信时，正在吃午饭的陶希圣将筷子插在腰间，对妻子万冰如说：“中校教官，我要带指挥刀了！”
就在陶希圣抵达武汉的一个月前，国民政府已经从广州迁到武汉；共产国际驻华代表鲍罗廷倡导国民党左派和共产党人在这里联合成立了“临时会议”。就这样，这个曾经爆发过武昌起义的武汉，再一次成为了革命的中心。因此，陶希圣抵达这里，注定要被卷入这股革命浪潮之中。
